Le transporteur de sérotonine soutient la thermogenèse du tissu adipeux brun humain

Nature Metabolism volume 5, pages 1319-1336 (2023)Citer cet article

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L'activation du tissu adipeux brun (BAT) chez l'homme est une stratégie pour traiter l'obésité et les maladies métaboliques. Nous montrons ici que le transporteur de sérotonine (SERT), codé par SLC6A4, empêche la suppression de la fonction humaine BAT induite par la sérotonine. Le séquençage de l'ARN des adipocytes primaires bruns et blancs humains montre que SLC6A4 est fortement exprimé dans les adipocytes bruns humains, mais pas dans les adipocytes murins et dans les BAT. La sérotonine diminue la respiration découplée et réduit le découplage de la protéine 1 via le récepteur 5-HT2B. L'inhibition du SERT par la sertraline, un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS), empêche l'absorption de la sérotonine extracellulaire, potentialisant ainsi l'effet suppressif de la sérotonine sur les adipocytes bruns. De plus, nous constatons que la sertraline réduit l'activation de BAT chez des volontaires sains et que les patients traités par ISRS ne démontrent aucune absorption de 18F-fluorodésoxyglucose par BAT à température ambiante, contrairement aux témoins appariés. L'inhibition de la thermogenèse des BAT peut contribuer à la prise de poids et au dysfonctionnement métabolique induits par les ISRS, et la réduction de l'action périphérique de la sérotonine peut constituer une approche pour traiter l'obésité et les maladies métaboliques.

L'identification des BAT chez l'homme adulte il y a environ 15 ans a ravivé l'intérêt pour l'activation de ce tissu en tant que nouvelle stratégie pour traiter l'obésité et les maladies métaboliques associées telles que le diabète sucré de type 2 et la dyslipidémie1. BAT est un organe thermogénique qui augmente la dépense énergétique (EE) pour générer de la chaleur dans un processus appelé thermogenèse sans frissons, maintenant la température corporelle dans un environnement froid2. Ceci est réalisé principalement grâce à la protéine thermogénique unique de découplage des protéines 1 (UCP1), qui permet la transduction du gradient électron-proton pour dissocier la production d'énergie de la synthèse de l'adénosine triphosphate dans la BAT. La BAT humaine conserve de nombreuses similitudes avec la BAT des rongeurs ; par exemple, la BAT humaine contribue à la thermogenèse sans frissons, contient UCP1 fonctionnel (réf. 4), est activée par le froid5,6 et est sous régulation sympathique7. La BAT humaine démontre une absorption substantielle de glucose, en plus de l'utilisation des réserves locales de triglycérides et d'autres substrats énergétiques, pour alimenter la thermogenèse induite par le froid (CIT)8. Cette absorption élevée de glucose est exploitée par l'utilisation de la tomographie par émission de positons au 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG-PET), généralement en combinaison avec la tomodensitométrie (PET-CT), pour quantifier la masse des MTD et agir comme marqueur de l'activité chez l'homme9. Chez l’humain adulte, les BAT se trouvent à plusieurs endroits tels que les dépôts adipeux supraclaviculaires, axillaires, paravertébraux et péri-rénaux, et la masse et l’activité des BAT sont réduites en cas d’obésité5,10,11. En plus d'augmenter l'EE, l'activation de BAT chez l'homme améliore la sensibilité à l'insuline12 et la clairance des lipides13, et la présence de BAT est associée à une réduction des maladies cardiométaboliques, en particulier chez les personnes obèses14. En tant que tel, il existe un intérêt considérable pour l’activation de BAT en tant que nouveau traitement des maladies cardiométaboliques.

La première preuve de concept selon laquelle l’activité des MTD peut être augmentée chez les humains adultes est venue d’études utilisant une exposition intermittente répétée au froid15,16. Cependant, l’exposition au froid prend du temps et peut provoquer un inconfort, c’est pourquoi la pharmacothérapie visant à activer le BAT à température ambiante peut constituer une approche thérapeutique plus adaptée. À ce jour, les études chez l'homme adulte se sont principalement limitées au mirabegron sympathomimétique (un agoniste β3), qui a augmenté l'EE et amélioré les paramètres métaboliques ; cependant, le mirabegron augmente la tension artérielle et la fréquence cardiaque, ce qui limite le potentiel d'administration chronique7,17,18. De nombreux facteurs ont été identifiés qui induisent le brunissement et augmentent l'EE chez les rongeurs, tels que le facteur de croissance des fibroblastes 21 et plusieurs protéines morphogéniques osseuses19 ; cependant, aucun de ces agents n’a encore abouti à des thérapies efficaces pour les patients. Il est important de noter qu’il existe des différences dans la régulation des BAT humaines et murines, comme en témoignent les glucocorticoïdes qui augmentent considérablement l’activité des BAT chez l’homme mais diminuent la thermogenèse chez les rongeurs20. Ces résultats mettent en évidence la nécessité de disséquer la physiologie des BAT chez l’homme pour comprendre les voies régulant l’activation des BAT chez l’humain et développer des thérapies sûres. Les données provenant d’adipocytes bruns humains immortalisés ont permis de mieux comprendre ces voies21,22 ; cependant, l'immortalisation peut modifier la signature moléculaire des cellules. Par conséquent, les adipocytes bruns humains primaires constituent un modèle important pour identifier de nouveaux gènes et voies régulant la fonction humaine des BAT in vivo.

25-fold more highly in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1a and Extended Data Fig. 1b). We performed pathway analysis to identify canonical pathways whose components were more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1b). Of most interest was the serotonin degradation pathway, highlighting a possible role for serotonin metabolism in BAT function (Fig. 1b). This led us to prioritize and investigate the role of serotonin uptake by SLC6A4 in human BAT./p>2 and adjusted P values (Padj) <0.05), DIO2 is highlighted in grey owing to the log2(fold change) being 1.99. b, Top canonical pathways enriched in paired human white and brown adipocytes with z scores >2. eNOS, endothelial nitric oxide synthase; RXR, retinoid X receptor; VDR, vitamin D receptor; VEGF, vascular endothelial growth factor. c,d, qPCR of paired human white (yellow columns) and brown adipocytes (red columns; n = 12 biologically independent samples per group) (c) and paired murine inguinal/beige (blue columns) and brown adipocytes (red columns; n = 4 biologically independent animals per group) (d). e, 3H-serotonin uptake with and without increasing concentrations of the SERT inhibitor sertraline (1 nM to 10 μM) in paired human white and brown adipocytes (n = 6 biologically independent samples per group). ***P < 0.0001 for sertraline concentrations ≥10 nM versus brown adipocyte vehicle. Data are mean ± s.e.m. Data were analysed using DESeq2 (a), Ingenuity Pathway Analysis (Qiagen) (b), multiple paired t-test (Holm–Sidak) (c,d) or two-way repeated measures ANOVA with Sidak multiple comparisons (e). Significant P values are detailed in the respective panels. IC, internal control./p>200-fold greater in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1c). The serotonin-metabolizing enzyme monoamine oxidase A (MAO-A) was also more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1c). Both the serotonin 2A and 2B receptors (5-HT2A/2B; HTR2A/B) were expressed in human brown and white adipocytes, although 5-HT2A mRNA levels were lower in brown adipocytes (Fig. 1c). The 5-HT2C (HTR2C), 5-HT3A-E (HTR3A-E), 5-HT6 and 5-HT7 receptors were not expressed in either cell type; the lack of 5-HT3A expression is of note because this receptor has been implicated in serotonin-mediated suppression of murine BAT thermogenesis28. There was no substantial expression of other 5-HT receptor subtypes in human brown adipocytes in the RNA-seq data (Extended Data Table 1)./p> 0.3) (Fig. 3i). The difference in 18F-FDG uptake by BAT between the SSRI and placebo phases correlated with the difference in CIT (Extended Data Fig. 4j). Circulating sertraline and its active metabolite norsertraline (Extended Data Fig. 4k,l) were detected only on the sertraline phase, but concentrations did not correlate with any measurements of BAT activity (see Source data for Fig. 3 and Extended Data Fig. 4)./p>

1.5 g ml−1 normalized to body mass, which corresponded to tissues with a radio density on the CT scan with Hounsfield units between −190 and −109. Participants were classified into ‘BAT-positive’ or ‘BAT-negative’ based on the above analysis. The mean SUV and the volume of BAT with detectable 18F-FDG uptake were calculated for the BAT-positive patients./p>

2) were generated using Prism v.9 (GraphPad). RNA-seq data generated this study have been uploaded to ArrayExpress (E-MTAB-101123; details in Source data for Fig. 1)./p>

2 log2-fold change and adjusted P value < 0.05) in paired human (a) white and (b) brown adipocytes. Transcripts are presented from top to bottom in decreasing order of differential expression between cell types, while the colour scale ranges from red (highest expression) to white (lowest expression). Log10 values ≤ 0 are presented as 0 on the heatmap./p>